Kolesterol: Jesmo li gađali glasnika?

Slijed sljedećeg: Može li starenje biti zarazna bolest?

Desetljećima smo bili usredotočeni na kolesterol kao glavni čimbenik koji utječe na zdravlje i smrtnost ljudi. Dobro je utvrđeno da kolesterol (zapravo, lipoproteini koji prenose kolesterol) dolaze u "dobrim" i "lošim" oblicima, jer relativna razina ovih varijanti predviđa srčane bolesti. Čini se da je kolesterol u središtu pozornosti kod Alzheimerove bolesti, jer je APOE gen lipoprotein koji prenosi kolesterol u mozak.

Svi ovi dokazi pridonijeli su hipotezi o lipidima, koja je podvukla velik dio javnozdravstvene politike i prehrambene dogme, te doista pokrenula izvorni rat između Hi-Carb i Hi-Fat dijeta. Nakupljeni dokazi su snažni, ali što ako nenamjerno okrivljujemo svoj prirodni gen kad bi moglo biti prisutno nešto daleko zlonamjernije?

Što ako to nije kolesterol, ali nešto drugo što ti lipočestice nose? U našoj posljednjoj sumnjivoj epizodi pregledali smo desetljećima literaturu pokazujući povezanost između nekoliko uobičajenih virusnih infekcija i razvoja i srčane bolesti i Alzheimerove bolesti. Prije samo nekoliko dana objavljeni su još nevjerojatniji dokazi koji pokazuju da amiloid-beta u mozgu igra važnu ulogu u zaustavljanju širenja virusa herpesa iz neurona u neuron.

Danas ćemo zaroniti duboko u još čudesnije veze koje izazivaju neke od naših najdubljih i dugo održanih dogmi.

Ulazak u ćeliju

Ovaj sjajan lik snimljen iz odličnog osvrta na čitav put

Poput računalnog virusa, i biološki virus mora ući u svog domaćina bez da ga otkrije. Koji je bolji način od pametnog prerušavanja ulaziti na ulazna vrata? U računalnoj se sigurnosti to događa stalno, poput e-pošte nevinog izgleda koja može razbiti cijelu demokraciju.

U ljudskim bolestima duboko zanimljiv primjer ovog fenomena je virus hepatitisa-C (HCV). Kada se replicira, ona se pakira u česticu lipoproteina niske gustoće (LDL), tvoreći "lipoviralnu česticu". Ti paketi zatim ulaze u stanice normalnim endocitnim putem koji se koristi za dostavu kolesterola u sve stanice našeg tijela, spajajući se na receptore u posebnom području stanične membrane poznat kao "splav membrane".

Hepatitis C se doslovce ugrađuje unutar LDL (lošeg kolesterola) čestica vezanjem na APOE. Koji bi drugi virusi možda dijelili isti taj mehanizam? Slika iz ovog rada.

Začudo, dio širenja hepatitisa-C ovisan je o proteinu APOE, što je glavna genetska povezanost s Alzheimerovom bolešću. Pokazano je da se APOE mijenja iz lipočestica na virusne infekcije lipoviralnih čestica, a kada se to dogodi, lipoviralne čestice su bolje u mogućnosti izbjeći imunološki sustav. Čini se da APOE također igra važnu ulogu u razvoju raka jetre nakon infekcije hepatitisom B, a genotip APOE utječe na taj rizik. APOE, u ovom slučaju, služi kao uvjerljivo prekrivanje brkova tajnih agenata i za Hep-C i HepB virus ...

Još jedan kewl dijagram iz jednako kewl publikacije

Virus hepatitisa C na sreću ima relativno rijetku pojavu od 1 na 100 000 američkih osoba. Hepatitis B je češći i prisutan je u 4 od svakih 1000 u SAD-u. Ljudski Rinovirus, međutim, uzrok je obične prehlade koju svi dosadno hvatamo s vremena na vrijeme. Potpuno bezopasno, zar ne?

Slika iz ove izvrsne recenzije

Pa, Rinovirus posebno koristi receptor lipoproteina vrlo male gustoće (vLDLR), učinkovito ulazi u ciljne stanice kroz točno ista ulazna vrata. Jednom kada se virusna kapsula veže, iskorištava endocitni mehanizam stanica da bi ušla u stanicu i počela se razmnožavati. Ovaj endosomski promet se također događa na membranskim splavovima.

Iako većina nas ne uzima ozbiljno respiratorne infekcije poput gripe ili prehlade, treba napomenuti da se rizik od srčanog udara povećava 14 puta u tjednima koji okružuju takve infekcije!

U posljednje vrijeme, virus herpes simplex privlači svu pažnju kao mogući uzročnik Alzheimerove bolesti, a kao što smo prošli put govorili, herpes virusi desetljećima su pokazali da su uzročnici ateroskleroze. Pokazano je i da se herpes virusi vežu na nekoliko lipoproteina s visokim afinitetom, te da oni posebno iskorištavaju oksidirane LDL čestice za inficiranje endotelnih stanica krvnih žila. U mozgu se pokazalo da se Herpes-Simplex-Virus-1 veže na APOE, a upravo APOE omogućava promet lipoproteina u stanice.

Izlazak iz ćelije

Kao i računalni virusi, biološki virusi moraju se poslužiti osjetljivim pristupom kada iskorištavaju domaćina. Moraju izbjeći otkrivanje domaćina kako bi spriječili antivirusni mehanizam da ga posjekne. Također moraju izbjeći ubijanje domaćina u cijelosti ili se neće proširiti. Najuspješniji virusi, bilo digitalni ili biološki, oni su koji izbjegavaju otkrivanje, vrebaju u njihov kompromitirani domaćin i šire se što je moguće efikasnije.

Kao što je prethodno raspravljano, biološki virusi izbjegavaju sustav komplementa i optimiziraju stanične metaboličke strojeve kako bi povećali brzinu širenja. Nadalje, razvijali su se najbolji biološki virusi kako bi što učinkovitije izašli iz naših stanica bez da ih ubiju.

Ovako izgleda virus gripe kada pukne s membrane splava. Slika uzeta iz ovog sasvim ludo strašljivog papira

Da bi se to postiglo, mnogi virusi su razvili sposobnost da „pupe“ iz naših staničnih membrana, prvenstveno na mjestu membranskih splavova, gdje visok sadržaj kolesterola omogućava da membrana bude veoma fleksibilna. Za detaljan pregled ovih mehanizama koje dijeli veliki broj virusa, ova dva rada izvrsna su sredstva.

S obzirom da se čini da nekoliko virusa ulazi u ćeliju na membranskim splavovima, izlazi iz stanice tako što se “odvaja” od membranskih splavova i iskorištava vezanje za lipoproteine ​​i lipoproteinske receptore kako bi se lako kretalo po tijelu i izbjeglo imunološki sustav, je li čudo da razine ovih lipoproteina mogu utjecati na zdravlje i bolesti? Zapravo, neka su istraživanja pokazala da lijekovi za snižavanje kolesterola mogu inhibirati širenje nekih virusa.

Alzheimerove veze

Iz ovog opako hladnog papira

Alzheimerova bolest je bolest koja je povezana s nakupljanjem dvaju specifičnih proteina: Beta amiloida i fosforiliranog Taua. S nedavnom uzbudljivom publikacijom koja pokazuje da Beta-amiloid djeluje kao zamka herpes virusnih čestica, vrijedno je razgovarati odakle dolazi beta-amiloid. Beta amiloidni protein se izlučuje prvenstveno na mjestu splavova membrane, a kako proteini tvore agregate, oni se održavaju čvrsto vezanje za ove splavove interakcijama sa specijaliziranim lipidima od kojih su sastavljeni, prvenstveno gangliozidi.

Iako je nakupljanje beta-amiloida između neurona bilo prvo obilježje koje je prvotno primijetio Alois Alzheimer, nakupina fosforiliranog proteina zvanog Tau privukla je mnogo pažnje zbog stvaranja "neurofibrilarnih zapetljanja" unutar neurona. Osnovna funkcija Taua je, međutim, reguliranje stabilnosti mikrotubula u stanicama, koje se koriste za prijevoz tereta okolo, između mnogih drugih funkcija.

Mikrotubule u neuronima kritične su za transport stvari duž velike aksone, a motorički proteini omogućuju kretanje stvari u oba smjera. Anterogradni transport pomiče stvari prema sinapsi na kraju aksona, dok retrogradni transport vraća stvari natrag u stanično tijelo. U neurodegenerativnim poremećajima, čini se da je uobičajena tema nedostatak u ovom sustavu trgovine ljudima, koji može biti posredovan kada Tau više ne može raditi svoj posao.

Retrogradna signalizacija, ispada, također je primarni mehanizam kojim virusi herpesa i bjesnoće zaraze živčani sustav. Oni posebno putuju unatrag kroz neuronske krugove, što su mnogi u literaturi predložili kao objašnjenje kako mogu ući u mozak s periferije. Ovaj transport aktivno je omogućen motornim proteinima koji prevoze čestice virusa duž mikrotubula.

I to je dio u kojem predlažem nešto s ničim dokazima da to potkrepim: Može li Tau hiperfosforilacija pokušaj stanice da zaustavi napredovanje virusa? S druge strane, može li Tau hiperfosforilacija biti mehanizam koji virusi koriste da bi aksonski transport učinio efikasnijim? Zanimljivo je da je pokazano prije godina da herpes infekcija uzrokuje da Tau postane hiperfosforiliran. Unatoč ovom nalazu, dokazi Tau-ove funkcije u regulaciji transporta aksona su pomiješani, ali čini se da se eksperimenti nisu usredotočili na virusnu hipotezu.

Povratak na biologiju starenja

Budući da se oboje od srčanih bolesti i Alzheimerove bolesti smatraju starenjima, korisno je pregledati stanično razumijevanje što je starenje. Starenje ima mnogo "značajnih" karakteristika, ali dominantni se model usredotočuje na stanje koje nazivamo staničnom replikativnom starom u kojem stanica postaje trajno nesposobna za dijeljenje. Za široko se pretpostavlja da je obrambeni mehanizam protiv raka, ali pokazalo se da starosne stanice izlučuju razne upalne molekule koje mogu učiniti bolesnim cijelo tkivo. Također se pokazalo i na modelima miša da jednostavno uklanjanje ovih ostarelih stanica može povećati životni vijek do 35%! Ne iznenađuje da je pronalazak lijekova koji posebno ubijaju starosjedioce postao procvat nove industrije. (Vidi Jedinstvena biotehnologija)

Kao što smo raspravljali u posljednjoj epizodi (pročitajte to ozbiljno!), Čest marker stanične starenja je gen p14 / p16, koji je glavna genetska povezanost za srčane bolesti i posebno funkcionira tako da zamrzne stanični ciklus između skupine G / S prijelazi. Putanju ovog staničnog ciklusa koriste mnogi virusi da bi maksimizirali replikaciju i umanjili smrt stanica, uključujući HSV-1.

Drugi zajednički marker stanične starenja koji je prigrlila istraživačka zajednica za starenje je aktivnost „beta-galaktozidaze povezane sa starosnim zamahom“. Dugi niz godina to se koristilo kao pouzdan marker za bojenje starosnih stanica, ali naposljetku je pronađen do specifičnog gena GLB1, koji je lizosomalni enzim beta-galaktozidaze. Rijetke mutacije u ovom genu uzrokuju GM1-gangliosidozu, bolest kod koje se GM1 gangliozidi stvaraju u mozgu. GM1 se, sjećate se, smatra primarnim razlikovnim lipidom koji se nalazi u membranskim splavovima.

Skupina GM1 lipida sastoji se od galaktoznog šećera i posebnog šećera koji se zove N-acetilneuraminska kiselina, a koji se naziva i „sijalna kiselina“. Nekoliko virusa, uključujući gripu, specifično se vežu za GM1 molekule u tim skupinama. Ironično je da virusi gripe koriste enzim koji razgrađuje neuraminsku kiselinu, neuraminidazu, kako bi se olakšalo ovo vezanje i omogućilo ulazak u stanicu. Verzija ovog proteina je "N" u oznakama soja gripe kao što je "H5N1".

S obzirom na to da smo u svom posljednjem opisu, raspravljali o tome kako se ekspresija p14 / p16 i zaključavanje staničnog ciklusa mogu iskoristiti virusnim infekcijama, može se dogoditi da je prekomjerna ekspresija beta-galaktozidaze povezane s starenjem (GLB1) slična važna antivirusna obrana. Degradacijom populacije GM1 gangliozida u stanici, to potencijalno može ograničiti ulazak virusa na gotovo isti način na koji beta-amiloid skupljen može spriječiti izvoz vezanjem na vanjsko lice stanice.

Ova druga veza između stanične starenja i replikacije virusa zahtijeva daljnje preferiranje i poželjno komunikaciju između starenja i polja virologije.

============= Završno

Jesmo li nepotrebno krivili našeg dobrog prijatelja LDL-a, koji je uvijek bio tu da isporučuje kolesterol u periferna tkiva u potrebi? Je li moguće da smo postali previše usredotočeni na jednostavne odgovore za objašnjenje svih naših uobičajenih zdravstvenih problema, te posljedično opsjednuti jednostavnim rješenjima (poput dijeta s malo ugljikohidrata i niske masnoće), kada bismo se u stvari trebali usredotočiti na nijansirana objašnjenja zbog čega nas ubija?

Možda bismo trebali prestati pucati na glasnika, i dok to radimo, prestati kriviti bolesne ljude za njihov izbor u prehrani?

================

Rorty: Ja nemam ništa drugo nego loša sjećanja na ove lipoproteine ​​Mick. Svaki put kada se pojave, čini se da se razvija ateroskleroza i srčani udar na kraju sve uništi.
Mick: To je zbog parazita Rorty! Ti se virusi kriju unutar naših vlastitih lipoproteina kako bi se progurali oko naših tijela. Uvjerili su nas da napadamo vlastite prijatelje, autoimunim reakcijama!
Idemo, imamo mnogo naših zdravih lipočestica koje ćemo istrijebiti.

=================